L’église Saint-Hilaire existait déjà au XIIe siècle, après une édification initiale au XIe siècle et un remaniement au XVe siècle. Elle appartenait alors au diocèse d’Auxerre, tout en relevant de l’abbaye de Saint-Benoît-sur-Loire, qui nommait son curé. Les moines bénédictins y avaient également établi un prieuré.
Au XVIe siècle, la population d’Ousson-sur-Loire devient majoritairement protestante. En 1567, sous la pression des huguenots de Châtillon-Coligny et de Gien, les habitants détruisent l’église ainsi que le prieuré bénédictin. Les pierres et autres matériaux issus de cette démolition sont alors réemployés pour édifier les remparts de la petite cité, dont trois tours subsistent aujourd’hui.
La reconstruction de l’église n’est entreprise qu’au début du XVIIe siècle, en 1615, à côté des ruines de l’ancien édifice. Une première partie est alors réédifiée, puis une seconde en 1666. Les travaux s’achèvent en 1762. Ainsi, l’édifice actuel conserve la mémoire de plusieurs phases successives, depuis l’église médiévale jusqu’à sa reconstruction engagée après les destructions des guerres de Religion.