L’église Saint-Nicolas est présentée comme le plus bel exemple du gothique flamboyant édifié en Provence. À la fin du XIIe siècle, elle n’est encore qu’une modeste chapelle bordée d’un cimetière. Sa dédicace à saint Nicolas est probablement liée à la présence du port et du bac de Pertuis sur la Durance, le saint étant considéré comme le patron des bateliers.
Installée près du marché et du nouveau château comtal, la chapelle gagne progressivement en importance. En 1398, l’église Saint-Pierre, première église paroissiale de Pertuis, étant menacée de ruine, le siège de la paroisse est transféré à Saint-Nicolas. Un édifice plus vaste remplace alors la chapelle. Il comprend une nef de trois travées, couverte de voûtes d’ogives et renforcée par des contreforts extérieurs, ainsi qu’une abside. Au XVe siècle, des chapelles sont ajoutées de part et d’autre de la nef ; seules celles du côté nord subsistent aujourd’hui.
Devenue vétuste et trop étroite, l’église doit être agrandie. Une partie des voûtes s’effondre le 24 avril 1535, semble-t-il à la suite d’un tremblement de terre. Entre 1535 et 1543, les maîtres maçons Jean Martin, de Manosque, et Jaume Jean, de Pertuis, construisent les voûtes d’ogives du chœur et des trois premières travées du collatéral. Réalisées en pierre de taille, elles se distinguent par la variété et la complexité du dessin de leurs nervures. Les chapiteaux présentent également des motifs divers, parmi lesquels des feuilles, des cornes d’abondance et des têtes humaines ou animales. En 1587, l’église est agrandie d’une travée et sa façade occidentale est édifiée.
Au XVIIe siècle, plusieurs chapelles sont ouvertes au sud du collatéral. À l’ouest, la chapelle Saint-Raymond, fondée en 1660 par Esprit de Ravely, est couverte d’un dôme à lanternon. Les voûtes ont été refaites à l’identique en 1684.
La façade est remodelée en 1877 et reçoit un nouveau portique. La devise « Liberté, Égalité, Fraternité » est inscrite sur l’entablement en 1882. Le tremblement de terre de 1909 ébranle les voûtes et entraîne la destruction du petit clocheton construit au XVIIIe siècle. L’église est classée Monument historique le 14 octobre 1911.
