Le Mur de la Peste a été érigé en 1720 afin de protéger le Comtat-Venaissin d’une épidémie meurtrière. Celle-ci, désignée sous le nom de « Grande Peste », provenait de Marseille et avait atteint le territoire comtadin. Face à cette menace sanitaire, la construction du mur répondait à un objectif de protection : limiter les risques liés à la propagation de la maladie et préserver la population du Comtat-Venaissin.
L’épidémie eut des conséquences particulièrement lourdes. Elle fit périr plus de 20 % de la population du Comtat, ce qui donne la mesure de la gravité de la situation à laquelle le mur devait faire face. Son édification s’inscrit ainsi dans le contexte d’une réponse collective à une crise épidémique majeure. Le Mur de la Peste conserve la mémoire de cet épisode et du dispositif mis en place en 1720 pour protéger le territoire de la propagation de la peste.