Installé en 1933 dans un hôtel particulier du XVIIe siècle, le Musée d’Art et d’Histoire se trouve face au Théâtre Antique. Cette implantation inscrit l’établissement dans un environnement directement lié au patrimoine historique d’Orange, tout en lui donnant pour cadre une demeure ancienne. L’expression « hôtel particulier » désigne une résidence privée établie en milieu urbain, généralement conçue pour un propriétaire ou une famille ; ici, cet édifice du XVIIe siècle accueille désormais une institution muséale.
Le musée est organisé autour de deux grands ensembles. Une première section est consacrée à la période gallo-romaine, c’est-à-dire à l’histoire des territoires de la Gaule sous l’influence et la présence romaines. Une seconde retrace l’histoire d’Orange dans une perspective chronologique très large, depuis la préhistoire jusqu’à nos jours. Cette répartition permet ainsi d’aborder à la fois une période historique spécifique et l’évolution de la ville sur le temps long.